Oudere vrouwen lopen een veel grotere kans om een kind met een aangeboren afwijking op de wereld te zetten. Dat is een medisch feit en het ligt aan de moeder. De leeftijd van de vader heeft er nauwelijks invloed op. De traditionele verklaring voor dit gegeven is dat bij oudere vrouwen de kans op fouten bij het vormen van de zygote, de bevruchte eicel, toeneemt. De machinerie, om het oneerbiedig uit te drukken, heeft zijn beste tijd gehad. De eicellen liggen immers al zo’n veertig jaar te wachten om bevrucht te worden. Toch verklaart dit verouderingsmechanisme niet het hele verhaal. Ik kom erop terug, maar zal een alternatieve verklaring poneren. Een verklaring in het licht van de evolutie, en een waarin voor de moeder een veel actievere rol is weggelegd dan slechts te verouderen.
“Nothing in biology makes sense except in the light of evolution”, schreef de Russisch-Amerikaanse geneticus Theodosius Dobzhansky in 1973. In Genetics and the origin of species (1937) volbracht Dobzhansky de synthese van Darwiniaanse evolutie en Mendeliaanse genetica – sindsdien de twee pijlers waarop het moderne neodarwinisme rust. Alles in de biologie hangt samen met evolutie; het is dé theorie. Maar ook nu, lang na Darwins The origin of species en het werk van Dobzhansky, is het begrip evolutie nog steeds in beweging en nog steeds controversieel. Dat heeft twee redenen. De eerste is dat de evolutietheorie direct raakt aan de kern van ons menszijn. De diepmenselijke vraag “wie zijn wij?” vindt in de evolutietheorie een compleet andere – en veel minder flatteuze – benadering dan in de theologie, op welker terrein de vraag zich voorheen exclusief bevond. In plaats van de gelijke Gods is de mens in evolutie-ogen een slijmerige reproductiemachine, briljant en meedogenloos tegelijkertijd, en voortgedreven door instincten op zijn jacht naar voortplanting.
De tweede reden van de verhitte evolutiegemoederen is wetenschappelijk van aard. De theorie gedraagt zich problematisch in contact met de toetssteen der wetenschap – het criterium dat onderscheid maakt tussen nuchtere wetenschappelijke waarheden en dichterlijke, prozaïsche fantasieën. De evolutietheorie, ondoordacht gebruikt, kan álles verklaren. De welbespraakte tijdgenoot van Charles Darwin en medegrondlegger van de evolutietheorie, de Britse naturalist Alfred Russell Wallace, legt in de door hem opgeworpen slogan survival of the fittest de kern van het probleem onbedoeld bloot: evolutie schrijdt voort doordat de fittest, de best aangepasten, overleven. Juist. En wie zijn dat, de fittest? Wie zijn er het best aangepast? Wel, zij die overleven. Ziedaar, in volle glorie, de cirkelredenering die theoretiseren over evolutie tot zo’n hachelijke bezigheid maakt. De theorie is intellectueel zo aantrekkelijk dat hij wel waar móét zijn, maar dat is bepaald geen rationeel argument.
Spontane abortus: Het percentage zwangerschappen dat vroegtijdig wordt afgebroken, ligt tussen de 30 en 75. De grote onduidelijkheid in het precieze percentage ligt vooral aan het feit dat de meeste spontane abortussen zeer vroeg tijdens de zwangerschap plaatsvinden. Als vlak na de eisprong de eicel wordt bevrucht, daalt deze via de eileiders in naar de baarmoeder. Daar aangekomen is de zygote inmiddels een klompje cellen geworden. Dat nestelt zich in in het baarmoederslijmvlies. Veel zwangerschappen stranden al voor of tijdens de innestelingfase. Zo’n vroege spontane abortus is niet of nauwelijks te onderscheiden van een gewone menstruatie.Het lage getal van dertig procent vroegtijdig afgebroken zwangerschappen is gebaseerd op immunologisch onderzoek naar het zwangerschapshormoon humane choriongonadotropine (hCG) in de urine van de vrouw. Het getal van dertig procent is een ondergrens, omdat deze techniek de embryo’s die te weinig hCG produceren, over het hoofd ziet. Het andere getal van 75% is gebaseerd op onderzoek naar geslaagde zwangerschappen: in 25% van de gevallen worden seksueel actieve vrouwen die geen anticonceptiva gebruiken, zwanger. Maximaal 75% van de mogelijke zwangerschappen eindigt dus in een spontane abortus.
Screening
Er zijn meer zwangerschappen dan kinderen. De schattingen van het aantal embryo’s dat het niet haalt tot zelfstandig mensenkind, lopen uiteen van 30 tot 75%. Het precieze percentage is onzeker maar in ieder geval hoog; veel zwangerschappen eindigen in een spontane abortus, vaak zo vroeg dat de zwangerschap niet eens de kans heeft zich aan de aanstaande moeder te openbaren. Het mechanisme dat achter al die afgebroken zwangerschappen steekt, heet screening. De moeder selecteert op de kwaliteit van het embryo. Dat ‘doet’ zij omdat de kans groot is dat een embryo van geringe kwaliteit geen bijdrage levert aan de reproductie van haar genen. Het embryo moet zich voortplanten, en daartoe moet het levensvatbaar en gezond zijn.
Is het dat niet, dan kan de moeder de zwangerschap beter onderbreken en de tijd en moeite reserveren voor een volgende zwangerschap, met hopelijk wél een gezond kind. De afweging, die de genen noch de moeder bewust maken, is een kosten-batenanalyse. De baten in een evolutionaire verklaring zijn altijd en immer dezelfde: de kans op reproductie van de genen. De kosten zijn de schaarse middelen waarmee het organisme zijn genen veilig stelt en vermenigvuldigt: tijd en moeite.
Selectiecriteria
De moeder, of beter gezegd, haar genen, selecteren op kwaliteit. Zij selecteren op kwaliteit, omdat de kans groot is dat een embryo van geringe kwaliteit geen bijdrage levert aan hun reproductief succes. Evolutionaire verklaringen klinken altijd alsof de genen hun macabere acties bewust uitvoeren. Dat is niet het geval. De genen die verantwoordelijk zijn voor het screening-mechanisme, ontstonden uit een puur toevallige mutatie. Zij vergrootten daarmee, nog steeds puur toevallig, hun kans op reproductie. Dat is de reden, en de énige reden, dat ze er nog zijn. Het is allemaal toeval, allemaal blind.
Embryo’s bepalen ten dele zelf hun overleving. Zij produceren het hormoon humane choriongonadotropine (hCG). Dit hormoon zorgt ervoor dat het baarmoederslijmvlies zich handhaaft. Zo voorkomt het een menstruatie, en dus een spontane abortus. Niet elk embryo slaagt er echter in om via het hCG-hormoon een innesteling af te dwingen. De moeder selecteert namelijk. Zij gaat aan de hand van biochemische producten als hCG na of het embryo van voldoende kwaliteit is. Als embryo’s dergelijke producten kunnen maken, dan beschikken zij in ieder geval over een goed werkende machinerie voor de productie van eiwitten. Een kant-en-klaar eindproduct als hCG bewijst dat de onderdelen van de machine in orde zijn: de transcriptie van DNA in RNA, de translatie van RNA in een eiwit en het koppelen van glucosemoleculen aan dat eiwit.
Daarnaast speelt nog iets anders een rol. Embryo’s produceren ronduit véél hCG. De hormoonconcentraties die een embryo produceert, zijn extreem veel hoger dan die in een volwassen mens. De productie van zo’n hoge concentratie hCG is voor het embryo ‘kostbaar’ – het kleine wezentje moet zich flink moeite getroosten. De moeder die kostbaarheid eist, sluit daarmee bedrog uit. Een embryo van geringe kwaliteit kan de moeite van een hoge hCG-productie domweg niet opbrengen, en kan zich dus niet voordoen als een embryo van hoge kwaliteit.
Onderzoeksresultaten bevestigen deze selectiehypothese. Een hoge productie van hCG verkleint de kans op een spontane abortus. De moeder test echter niet alleen op hCG. Dat blijkt bijvoorbeeld uit het syndroom van Down. Embryo’s met het syndroom van Down hebben in hun cellen drie exemplaren van chromosoom nummer 21 (vandaar dat het syndroom ook wel trisomie 21 heet). De moeder grijpt bij dit syndroom doorgaans rigoureus in: hoewel hun hCG-productie relatief hoog is, wacht de meeste Down-embryo’s een spontane abortus. Vermoedelijk heeft dat te maken met de lage productie van alfa-foetoproteïne door het embryo. De moeder hanteert dus verscheidene selectiecriteria gebaseerd op biochemische parameters.
Relaxed screening
De kans op een kind met een chromosomale afwijking neemt dramatisch toe met de leeftijd van de moeder. De meest voorkomende afwijking is het syndroom van Down, apart aangegeven in de grafiek.
Onderzoeksresultaten bevestigen dat embryo’s die minder van het hormoon hCG produceren, vaker een spontane abortus ondergaan. De afbeelding toont metingen van de concentratie van hCG (in willekeurige eenheden) van de vijfde tot en met de achtste week van de zwangerschap, waarbij is aangegeven of de embryo’s de rit uitzaten of niet. Vanaf de zesde week van de zwangerschap blijkt dat de embryo’s die het niet zullen halen, al een duidelijk lagere hCG-concentratie vertonen.
“Nothing in biology makes sense except in the light of evolution.” Past deze lijfspreuk ook bij het gegeven dat oudere vrouwen vaker kinderen met aangeboren afwijkingen ter wereld brengen? Ja, dat past. Hierboven heb ik het screeningmechanisme geplaatst in het licht van de evolutie. Die lijn zal ik doortrekken – ik zal hem leeftijdsafhankelijk maken. Laten we, zonder er direct empirische gegevens bij te halen, eens theoretiseren wat de evolutiegedachte voor dit screeningmechanisme in petto heeft, als we de leeftijd van de moeder bij het verhaal betrekken. Als een vrouw jong is, heeft zij nog een wereld van mogelijkheden. Nog jarenlang heeft ze de mogelijkheid om zwangerschappen succesvol te volbrengen en haar genen te verspreiden. Zij kan zich de luxe permitteren om streng te zijn. Voldoet het embryo niet aan de hoge eisen, dan loont het de moeite de zwangerschap vroegtijdig af te breken en een nieuwe te beginnen.
Niet zo voor de rijpe vrouw die dicht in de buurt van de menopauze komt. Zij ziet haar kansen op een volgende zwangerschap geringer worden. Rond de 40, 45 is het gedaan. Haar kosten-batenanalyse verandert daardoor. Want stel dat ze haar strenge selectiecriteria gestand blijft doen, dan breekt ze haar laatste zwangerschap wellicht voortijdig af. Daarmee is haar laatste kans op reproductie verkeken.
Vanuit evolutionair perspectief luidt het credo voor de oudere vrouw: voldraag de zwangerschap, en zie maar wat ervan komt. Beter een kind van geringe kwaliteit en dito reproductiekansen, dan helemaal geen kind. Evolutionair getheoretiseer leidt zo tot de verwachting dat de rijpere vrouw het met haar selectiecriteria niet meer zo nauw neemt. Relaxed screening, zo heet de hypothese.
Verouderingshypothese
De traditionele verklaring voor het medische feit dat oudere vrouwen een toenemende kans hebben op kinderen met aangeboren afwijkingen, luidt anders. De verouderingshypothese zegt dat factoren in het lichaam van de vrouw zorgen voor de verhoogde frequentie van afwijkingen. Fluctuaties in de hormoonhuishouding van de vrouw nemen bijvoorbeeld toe in de periode vlak voor de menopauze. De verouderingshypothese verklaart waarom bijvoorbeeld trisomie 21 op latere leeftijd veel vaker voorkomt, maar medische gegevens tonen tegelijkertijd aan dat deze verklaring niet compleet kan zijn. Vermoedelijk vindt er als gevolg van veroudering een toename plaats van afwijkingen in de eicellen: vrouwen ouder dan veertig hebben twee- tot zesmaal zoveel afwijkende eicellen als jonge twintigers.
De kans op een boreling met chromosomale afwijkingen is bij de oudere vrouwen echter maar liefst 25 tot 50 keer zo groot. Wellicht komen inderdaad de eicellen van een vrouw van vijfenveertig dicht in de buurt van de uiterste houdbaarheidsdatum, maar om de enorme toename in nakomelingen met afwijkingen te verklaren, is meer nodig dan dat.
Evolutionaire verklaringen
Evolutionaire verklaringen zijn uitermate vatbaar voor het euvel dat ze, hoewel logisch consistent, moeilijk empirisch zijn te testen. De moderne bioloog weet, Dobzhansky indachtig, dat hij de evolutie in zijn redeneringen moet betrekken, maar de zekerheid waarmee hij zijn verklaringen poneert, laat vrijwel altijd te wensen over. Zo ook in ons geval. Eigenlijk snijdt onze evolutionaire verklaring twee mogelijke routes aan. De eerste is dat de oudere vrouw met het oog op de verspreiding van haar genen beter een kind met het syndroom van Down op de wereld kan zetten, dan helemaal geen kind.
Trisomie 21 illustreert dat: doordat mensen met het syndroom van Down door een reeks van medische problemen een lage levensverwachting hebben, is hun kans op reproductie beperkt, maar niet nul. Vrouwen (maar vermoedelijk niet mannen) met het syndroom van Down zijn vruchtbaar, en de helft van hun nakomelingen is chromosomaal normaal.
De tweede route ligt iets subtieler. Elk screeningmechanisme, biologisch of niet, houdt de kans op fouten in. Dat betekent dat de biologische screening zo nu en dan een steek zal laten vallen en abusievelijk een gezond embryo spontaan aborteert. Voor jonge vrouwen is dat wellicht traumatisch, maar het is de prijs die de evolutie betaalt voor een hoog percentage gezonde en vruchtbare kinderen. Voor oudere vrouwen is het echter niet alleen een psychisch maar ook een biologisch drama. Haar kansen op een volgende zwangerschap zijn immers verkeken. De oudere vrouw doet er dus vanuit evolutionair perspectief beter aan het met die screening maar niet zo nauw te nemen, om niet de kans te lopen bij vergissing een gezond embryo spontaan te aborteren.
Deze strategie van de evolutie verhoogt de kans op een succesvol voldragen zwangerschap, en neemt het extra aantal kinderen met een afwijking op de koop toe. Schetsmatig is dit samengevat in de afbeeldingen.
De grafieken geven schetsmatig weer wat het effect van relaxed screening is. Op de horizontale as staat de concentratie van een biochemisch signaal als hCG. Verticaal staat hoeveel embryo’s zo’n concentratie produceren. Embryo’s met een chromosomale afwijking produceren gemiddeld minder hCG, maar er is een overlap met gezonde embryo’s. In afbeelding (a) is de concentratiedrempel aangegeven waaronder de moeder het embryo aborteert. Een klein aantal afwijkende embryo’s produceert genoeg hCG en leiden tot een kind met een aangeboren afwijking. Afbeelding (b) illustreert wat er gebeurt als de oudere moeder haar drempel opschuift: het aantal abortussen van zowel gezonde als afwijkende embryo’s neemt af.
Voorspelling
Zijn er empirische gegevens beschikbaar om ons op dit gladde evolutie-ijs staande te houden? Daartoe dienen we voorspellingen uit onze redenering te destilleren. Een van de voorspellingen van relaxed screening is dat oudere vrouwen zowel meer kinderen mét afwijkingen als zonder ter wereld brengen. De beschikbare data ondersteunen hier onze verklaring. Het percentage chromosomaal normale embryo’s dat een spontane abortus ten deel valt, neemt af naarmate vrouwen ouder worden.
Wat echter op het eerste gezicht niet strookt met onze verklaring van relaxed screening, is dat het aantal klinisch geconstateerde spontane abortussen toeneemt als vrouwen ouder worden, terwijl het juist zou moeten afnemen. Er bestaat echter een omweg die, hoewel minder elegant, onze verklaring redt. Die omweg is uitgestelde selectie.
Zeg voor het gemak dat er twee selectieronden zijn, een vroege en een late. Als een embryo niet door de eerste selectieronde komt, resulteert dat in een vroege spontane abortus, die veelal ongemerkt plaatsvindt. De zwangere vrouw was zich op dat moment nog onbewust van haar toestand. Als vrouwen ouder worden, kunnen zij de selectie uitstellen tot een later tijdstip. De moeder neemt op latere leeftijd als het ware genoegen met een lagere concentratie van een biochemisch signaal als hCG, zodat meer embryo’s de eerste selectieronde overleven. Daardoor zullen ook meer embryo’s serieuze afwijkingen hebben of krijgen, en in de tweede selectieronde alsnog door de mand vallen. De minder strenge selectiecriteria in de eerste ronde leiden zo tot een toename van het aantal klinisch herkende, spontane abortussen later tijdens de zwangerschap.
Moederskindjes:
De evolutietheorie dicht soms tegengestelde belangen toe aan vader en moeder. Monogame ouders hebben dezelfde genetische belangen, aangezien van beide evenveel genen bij de kinderen aanwezig zullen zijn. Heeft de vader echter kinderen bij meer moeders, dan gaan de genetische belangen uiteenlopen.Als de moeder, bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap, veel meer investeert in het kind dan de vader, dan kunnen er conflicten tussen de ouders ontstaan. Is pa een echte Casanova, dan hebben zijn genen er weinig belang bij dat de moeder gaat selecteren op de kwaliteit van de embryo’s. Hij investeert immers nauwelijks tijd en moeite in het kind en gaat morgen weer op zoek naar een volgende flirt, dus elke kans op reproductie van zijn genen is meegenomen. De evolutie zou de evolutie niet zijn, als ze niets hiermee zou hebben gedaan. En inderdaad – sommige genen in de ongeboren vrucht zijn wel of niet actief, afhankelijk van of ze van vader of moeder komen. Dat mechanisme heet genomic imprinting.Als de mens van oorsprong polygaam is, zal genomic imprinting een rol spelen. De genen van de vader in het embryo zullen bijvoorbeeld een spontane abortus proberen te voorkomen. Dat kunnen ze doen door de productie van het biochemische testsignaal hCG te vergroten. Daarmee vergroten de paternale genen voor het embryo de kans op innesteling in het baarmoederslijmvlies en dus de overlevingskans. Medisch onderzoek heeft inderdaad aangetoond dat bij (een deel van) de hCG-productie door het embryo alléén de genen van de vader actief zijn.
Medisch-ethisch probleem
Mijns inziens hebben we goede redenen om relaxed screening te verkiezen boven de traditionele verklaring. Dat brengt ons direct op een interessant, maar moeilijk medisch-ethisch probleem. Als de verklaring hout snijdt, hebben we namelijk een mogelijkheid om het moederlijke selectiemechanisme bij oudere vrouwen handmatig op het ‘hardvochtige’ peil te brengen. We snijden de evolutie en de genen de weg af door zelf in te grijpen, en voorkomen zo kinderen met aangeboren afwijkingen.
Een voorbeeld van zo’n handmatig ingrijpen is het gebruik van foliumzuur. Het is interessant, hoewel speculatief, om te vermelden dat foliumzuur tot gevolg heeft dat meer foetussen met een neurale-buisdefect (zoals een ‘open rug’) spontaan worden geaborteerd. Epidemiologisch onderzoek toonde aan dat foliumzuur zowel de kans op neurale-buisdefecten verkleint als de kans op een spontane abortus van foetussen met een neurale-buisdefect doet toenemen.
Alvorens dergelijke ethische kwesties aan te snijden, moeten we echter eerst de relaxed screening-hypothese aan een uitgebreidere empirische toets onderwerpen.
De hypothese duikt al geruime tijd her en der op in de medische literatuur, met naar mijn mening een aantal sterke argumenten. Die stralen voor de meerderheid van de biologen en medici echter vooralsnog te weinig overtuigingskracht uit. Het ijs van de evolutie blijkt wat dat betreft toch net iets te glad.
