Het Amerikaanse biotechnologiebedrijf Amyris heeft bakkersgist met behulp van synthetische biologie zodanig aangepast dat het efficiënt artemisininezuur kan produceren. Amyris onderzoekers schreven dat eerder deze maand in Nature. Het zuur is de grondstof voor het malariamedicijn artemisinine. Farmaciebedrijf Sanofi past de nieuwe methode al toe. Het wil nog dit jaar genoeg artemisinine produceren voor zo’n zeventig miljoen behandelingen.
Sanofi’s artemisininefabriek komt in het Italiaanse Garessio en het is ‘s werelds eerste fabriek die het medicijn maakt uit artemisininezuur van gistcellen. Het is de bedoeling nog dit jaar 35 ton artemisinine te maken. Daarna wil Sanofi jaarlijks vijftig à zestig ton artemisinine produceren, goed voor zo’n honderdvijftig miljoen malariabehandelingen.
De productie van het artemisinineinezuur zelf vindt in opdracht van Sanofi plaats bij het Bulgaarse bedrijf Huvepharma. Dat past gistcellen toe van het Amerikaanse biotechbedrijf Amyris. Met steun van de Bill & Melinda Gates Foundation heeft Amyris de afgelopen jaren een idee uitgewerkt van de Amerikaanse hoogleraar Jay Keasling. Die liet in 2006 zien hoe je de gewone bakkersgist genen kunt geven van de plant zoete alsem. Waar de alsem natuurlijk artemisinine maakt, komen de aangepaste gistcellen niet verder dan artemisininezuur. Maar daar kunnen chemici vervolgens prima malariamedicijn van maken.
Malaria is wereldwijd één van de belangrijkste dodelijke ziekten. Volgens de WHO werden in 2010 meer dan tweehonderd miljoen malariagevallen gerapporteerd. In dat jaar maakte malaria wereldwijd 655.000 dodelijke slachtoffers, vooral Afrikaanse kinderen. Toch kan een combinatie van snelle diagnose en effectieve behandeling malariapatiënten genezen vóórdat de ziekte levensbedreigend wordt.
De malariamug brengt de plasmodium parasiet over.
James Gathany voor Centers for Disease Control and Prevention (CDC)Synthetische biologie
Het onderzoek van Keasling gaf aan dat de biotechnologische productie van artemisininezuur mogelijk was, maar zijn proces was economisch gezien niet levensvatbaar. In Nature van 11 april beschrijven de Amyris onderzoekers hoe ze dat met behulp van synthetische biologie wisten te verbeteren. Ze voegden twee nieuwe alsemgenen toe en veranderden de manier waarop de gistcellen de genen benutten. De productie van artemisininezuur schiet dan spectaculair omhoog: van 1,6 naar 25 gram per liter bioreactorvolume. En dat is genoeg om het proces rendabel te maken.
Fotochemie
De Amerikanen presenteren ook een nieuwe route voor de chemische omzetting van het zuur naar het medicijn. Artemisinine ontleent zijn activiteit met name aan een soort moleculaire zuurstofbrug – een endoperoxidegroep. Om die brug te kunnen aanleggen is reactief zuurstof nodig. In hun Nature-artikel beschrijven de onderzoekers een puur chemische manier om die singletzuurstof te maken.
Uit het persbericht van Sanofi valt echter op te maken dat de producent het reactieve zuurstof gaat maken met behulp van licht (fotochemie). Er zijn de laatste jaren verschillende fotochemische methoden gepubliceerd, waaronder een zeer kansrijke van de Duitse hoogleraar Peter Seeberger. Welk proces Sanofi precies toepast is niet duidelijk.
Ook over de kosten van het langs deze weg geproduceerde artemisinine is nog niets bekend. Vaak wordt aangenomen dat bij de behandeling van malaria een prijs van vijftig dollarcent per dosis acceptabel is. Sanofi heeft aangekondigd geen winst te willen maken op de productie van het medicijn.
“Resistentie tegen artemisinine overdreven”.
Volgens de Engelse hoogleraar Sanjeev Krishna biedt artemisinine ook op de lange termijn de beste kansen op genezing van malaria. Berichten over resistentie zijn volgens hem overdreven. Krishna schreef dat in een opinieartikel voor het tijdschrift ‘Trends in Parasitology’, ter gelegenheid van wereldmalariadag (gisteren, 25 april).
Sanjeev Krishna is moleculair parasitoloog bij de St. George’s University in Londen en hij bekritiseert wat in zijn ogen een ‘dogma’ van malariaonderzoekers is geworden: dat de malariaparasiet in rap tempo resistent wordt.
Er zijn wel degelijk aanwijzingen dat de gebruikelijke behandeling minder effectief wordt, met name in Zuidoost-Azië. Maar artemisinine blijft een krachtig anti-malariamedicijn. Krishna vindt het voorbarig dat grote humanitaire rampen worden voorspeld omdat artemisinine aan effect zou inboeten.
Bij de behandeling van malaria gebruiken artsen doorgaans artemisinine (of artemisinine-achtige middelen) in combinatie met een tweede medicijn. Dit heet de artemisininegebaseerde combinatietherapie. Uit onderzoeken is gebleken dat die therapie minder effectief wordt. Volgens Krishna komt dat niet persé door een verminderde effectivitieit van artemisinine. Hij haalt onderzoeken aan die bijna honderd procent genezing laten zien bij behandeling met alléén artemisinine. Opmerkelijk is dat de wereldgezondheidsorganisatie WHO in 2006 nog waarschuwde voor malariatherapie met uitsluitend artemisinine.
Krishna waagt te betwijfelen of er volgens de criteria van nota bene de WHO zelf wel sprake is van echte artemisinine-resistentie. Dan zou er namelijk sprake moeten zijn van minder dan 95 procent genezing bij een behandeling van 28 dagen; van in het laboratorium aangetoonde afname van de gevoeligheid van de parasiet; en van een duidelijk waarneembare verlenging van de tijd die nodig is om patiënten van de parasiet af te helpen. De meeste beschrijvingen van artemisinine-resistentie voldoen niet aan deze criteria, stelt Krishna.
Sanjeev Krishna.
www.sgul.ac.uk