Naar de content

Chemische schakelaar in de afweer

‘Eigenlijk was het een mislukte proef’

Een rode lichtschakelaar op een witte stekkerdoos.
Een rode lichtschakelaar op een witte stekkerdoos.
Firstfreddy via Wikimedia Commons CC3.0

Sander van Kasteren (Universiteit Leiden) wilde via een simpele chemische aanpassing de werking van het immuunsysteem beter onderzoeken. Wat hij deed was het systeem platleggen. Niet de bedoeling, maar geen nood. De mislukking bracht hem op het spoor van een moleculaire schakelaar. En het leverde een hot paper op.

Een rode lichtschakelaar op een witte stekkerdoos.
Firstfreddy via Wikimedia Commons CC3.0

We leven in een vijandige omgeving. Schadelijke bacteriën, virussen en schimmels liggen altijd op de loer. Het immuunsysteem test daarom doorlopend alles wat het lichaam binnenkomt. Het eerst komen de antigeen presenterende cellen (APC) in actie. De term ‘antigeen’ is een afgeleide van het Engelse antigen, dat weer staat voor antibody generator – een stof die de antilichamen (afweerstoffen) van het immuunsysteem activeert. De APCs knippen lichaamsvreemde eiwitten in stukjes en presenteren deze stukjes op het major histocompatibility complex (MHC), een systeem dat uit meerdere eiwitten bestaat. Als het stukje eiwit niet lichaamseigen is, dan kunnen killer-T-cellen worden geactiveerd om de zaak op te ruimen.

Het presenteren van eiwitfragmenten op MHCs is dus essentieel om te zorgen dat bedreigingen onschadelijk worden gemaakt. Dat geldt voor bacteriën, maar ook voor gevaar van binnenuit, zoals beschadigde cellen die mogelijk uitgroeien tot tumoren en cellen waarin virussen zich verstoppen. “Maar hoe een eiwitfragment nou precies van deze zieke cellen op het MHC terechtkomt weten we eigenlijk nog niet”, zegt Sander van Kasteren, Assistant Professor Bio-organische Synthese aan de Universiteit Leiden. “Veel onderzoekers gebruiken modelfragmenten waar een fluorescerend eiwit aan is gekoppeld om zo de route van APC naar MHC te volgen. Maar zo’n eiwit is groot en het is nog maar de vraag hoe realistisch het beeld is dat je hiermee krijgt.”

Doorsnede van de buitenste laag van de huid. De donkere vlekjes zijn dendritische cellen, deze immuuncellen werken als antigeen presenterende cellen. Ze herkennen lichaamsvreemde eiwitten, knippen die in stukjes en presenteren ze op hun celoppervlak.

Haymanj via Wikimedia Commons, publiek domein

Handvat

Van Kasteren is chemicus en probeert met chemische trucjes het immuunsysteem te beïnvloeden. “We wilden een bioorthogonale groep in het modelfragment bouwen. Een relatief kleine chemische aanpassing, waardoor er veel minder verstoring optreedt.” Een bioorthogonale groep is een chemische aanpassing van een biomolecuul, zoals een eiwit, die niet de biologische werking van dat molecuul verstoort. Chemici gebruiken deze techniek om ‘handvatten’ of andere koppelingsmogelijkheden aan biomoleculen vast te maken. Bijvoorbeeld om geneesmiddelen gericht aan een bepaald eiwit te laten plakken. Heel populair zijn de organische azides; verbindingen die een R-N3 groep bevatten. R staat hier voor een willekeurige koolwaterstofketen, N is stikstof.

Van Kasteren koos ook voor een azide om aan het eiwitfragment te koppelen. “Zo’n extra chemische groep zie je goed terug in je analyses en daarmee dachten we een veel beter beeld te krijgen van hoe een eiwitfragment alle routes doorloopt van APC naar MHC. Althans, dat was ons idee. We veronderstelden dat de kleine chemische groep geen invloed zou hebben op het proces van killer cell activatie.”

Onzichtbaar

De verbazing was dan ook groot toen de T-cellen het bioorthogonale stukje totaal niet meer herkenden. “Het was alsof het scherm op zwart ging. Het immuunsysteem leek uitgeschakeld en ons fragment was onzichtbaar geworden. Terwijl het maar een aanpassing van twee atomen was.”

De opzet leek mislukt. Maar de verdwijning zette Van Kasteren juist extra aan het denken. “Konden we het immuunsysteem ook weer aanzetten als we de azide groep zouden aanpassen?” Hij haalde een chemische reactie uit 1919 (!) uit de kast: de Staudinger-reductie. Met deze reactie wordt een azide (N3) omgezet in een amine (-NH2). En aminegroepen zijn natuurlijke onderdelen van eiwitten en dus heel vertrouwd voor het immuunsysteem. Nu pakte het plan wel goed uit. Na de omzetting was het fragment meteen weer zichtbaar en het immuunsysteem kwam in actie. “We hebben hiermee een soort schakelaar ontdekt. Door een eiwitfragment chemisch aan te passen kun je het immuunsysteem aan of uitzetten.”

De Staudinger reductie. Een organisch azide (linksboven) reageert met een trifenylfosfine (PPh3). Via verschillende stappen wordt het azide gereduceerd tot een amine (linksonder).

LHcheM via Wikimedia Commons CC BY-SA 3.0

De onvermijdelijke vraag is natuurlijk wat we hiermee kunnen doen. Daar is Van Kasteren heel eerlijk over: “Dat weten we nog niet. Ik heb allerlei ideeën om deze truc te gaan gebruiken in verder onderzoek, maar een concrete toepassing heb ik niet paraat. De reden dat we onze mislukking hebben gepubliceerd is dat het een nieuw stuk gereedschap biedt voor chemici om aan het immuunsysteem te werken.” Een mislukking die overigens door het tijdschrift Angewandte Chemie meteen tot hot paper werd gebombardeerd. “We hopen dat onderzoekers hiermee verder werken’, zegt Van Kasteren. “Tot nu toe hebben we al veel enthousiaste reacties gekregen. Dit laat goed zien dat mislukken maar relatief is. En dat de wetenschap vol toevalligheden zit.”

Bron

J.B. Pawlak, et al., Bioorthogonal deprotection on the dendritic cell surface for chemical control of antigen cross-presentation, Angewandte Chemie International Edition 2015, doi:10.1002/anie201500301

ReactiesReageer