De keerzijde van visolie

Japanners eten traditioneel veel vis. Kanker in de pancreas of alvleesklier, een orgaan bovenin de buik, komt relatief weinig voor in Japan in vergelijking met de Verenigde Staten. Bij Japanners die naar de VS zijn geëmigreerd stijgt het aantal gevallen binnen twee generaties tot het Amerikaanse niveau. In Japan zelf neemt pancreaskanker de laatste jaren duidelijk toe. De beschuldigende vinger wijst naar het overschakelen op een westers dieet. Mogelijk beïnvloedt het visoliegehalte in de voeding de ontwikkeling van pancreasgezwellen. Het Nederlandse onderzoeksinstituut TNO Voeding bestudeerde enkele jaren lang het effect van visolie. Hamsters en ratten kregen een dieet met verschillende hoeveelheden visolie. Daarnaast stimuleerde een ingespoten stof de ontwikkeling van kanker in de pancreas. Visolie blijkt bij ratten de tumorgroei te bevorderen. Dit is een onverwacht negatief inzicht na alle gunstige effecten die Natuur & Techniek in het decembernummer van 1997 beschreef. Het experimentele resultaat is compleet tegengesteld aan de uitkomsten van de epidemiologische vergelijking van Japanners en Amerikanen.

Afwijkende pancreascellen van een hamster kunnen uitgroeien tot een tumor.

Verschillen tussen epidemiologisch en experimenteel onderzoek zijn niet ongebruikelijk. Aan welke bevindingen de meeste waarde moet worden gehecht, is afhankelijk van een groot aantal factoren. Een epidemiologisch onderzoeker toetst zijn hypothese door verbanden te leggen in een grote groep mensen. Allerlei variabelen verstoren de betekenis van de resultaten, zoals geslacht, leeftijd, ras, sociale status, alcoholgebruik, rookgedrag en voedingsgewoonten. Voor het aantonen van een verband tussen bijvoorbeeld pancreaskanker en voedingsvet moeten daarom van een zeer groot aantal proefpersonen voldoende gegevens beschikbaar zijn.
Bij experimenteel onderzoek met proefdieren is het daarentegen mogelijk om een groot aantal variabelen constant te houden. De dieren hebben hetzelfde geslacht, dezelfde leeftijd en een identieke genetische afkomst en leven onder gelijke omstandigheden. Een rat en een hamster verschillen natuurlijk wel in vele opzichten van een mens. Experimentele bevindingen zijn dan ook niet zomaar door te trekken naar de mens.

Geelzucht

De pancreas of alvleesklier scheidt sap af in de darm om het voedsel te verteren. Naast deze exocriene functie heeft de pancreas ook een endocriene: hormoonproductie. De hormonen insuline en glucagon komen direct in het bloed terecht en regelen daar de suikerspiegel. Bij woekering van endocriene pancreascellen ontstaan snel klachten door ontregeling van de bloedsuikerspiegel. Kanker in het exocriene deel verloopt sluipend en medische hulp komt vaak te laat. Op de lijst van sterfgevallen door kanker staat de pancreasvorm op de achste plaats bij mannen en op de elfde bij vrouwen (in Nederland). Een tumor in de kop van de pancreas kan de afvoergang plus de galgang dichtdrukken en zo vroegtijdig klachten opleveren.

Pancreaskanker is bijna altijd dodelijk. Ieder jaar overlijden zestienhonderd Nederlanders aan deze ziekte. De pancreas of alvleesklier vervult twee functies: afgifte van de hormonen insuline en glucagon aan het bloed enerzijds en van verteringsenzymen plus basisch bicarbonaat aan de gevulde darm anderzijds. Twee afzonderlijke typen kliercellen, respectievelijk endocriene en exocriene, voeren de functies uit. Beide typen cellen kunnen ontaarden in een gezwel, hoewel tumoren van de exocriene pancreas verantwoordelijk zijn voor de meeste slachtoffers.
Vijftig procent van de patiënten met exocriene pancreastumoren sterft binnen twee tot drie maanden nadat de diagnose is gesteld. Eén jaar later is nog acht procent van de patiënten in leven en de vijfjaars overleving is minder dan drie procent. Behandeling van de ziekte met medicamenten of bestraling is niet mogelijk. Doordat er bij deze vorm zelden vroege symptomen ontstaan, is het bij ontdekking meestal te laat voor een operatie. Patiënten kunnen ‘geluk’ hebben. Als de pancreastumor zich in de buurt van de galafvoergang ontwikkelt, in de zogenaamde kop van de pancreas, kan hij de galafvoer afsluiten. De patiënt krijgt dan geelzucht. Onderzoek naar de oorzaak van de geelzucht leidt ertoe dat de tumor soms op tijd wordt ontdekt.
Slechts bij tien procent van de patiënten met tumoren in de alvleesklier heeft de zware operatie volgend op vroegtijdige ontdekking zin. Van hen leeft nog vier procent na vijf jaar. Preventie lijkt de enige effectieve manier om deze kwaadaardige vorm van kanker te bestrijden.

Oorzaak van kanker

We kunnen veel doen of laten om kanker te voorkomen. Voorwaarde is dan wel dat we weten wat kanker veroorzaakt. Het proces start met een aantal opeenvolgende veranderingen – mutaties – in het erfelijk materiaal. Een gemuteerde cel kan gaan delen en uitgroeien tot een afwijkende groep cellen. Nieuwe mutaties kunnen uitmonden in ongeremd groeiende kankercellen.
Tijdens ons leven staan we voortdurend bloot aan een scala van stoffen die op grote schaal mutaties veroorzaken. Het lichaam moet zich verdedigen. Het feit dat we niet allemaal op jonge leeftijd kanker krijgen, danken we aan het vermogen van onze lichaamscellen om schade aan het DNA te herstellen.
De volgorde en het aantal DNA-beschadigingen die nodig zijn voor het ontstaan van tumoren bij de mens zijn nog voor een groot deel onbekend. Stoffen of factoren waarvan onomstotelijk vaststaat dat ze bij blootstelling kanker veroorzaken, zijn op de vingers van één hand te tellen. Deze verbanden kent iedereen: sigarettenrook en longkanker, ultraviolette of radioactieve straling en (huid)kanker, asbest en longkanker en tot slot de bouwsteen van polyvinylchloride (PVC) en leverkanker.
Gevallen van kanker die veroorzaakt zijn door de voeding maken naar schatting dertig tot veertig procent van het totaal uit. De verdachte polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s) komen voor in geroosterde en gerookte voedingsmiddelen. Nitrosaminen zijn beruchte omzettingsproducten van nitraat of nitriet in bladgroenten. Naast PAK’s, nitrosaminen en alcohol staat vet in de belangstelling als mogelijke veroorzaker van kanker, zoals in de pancreas.

Vet

Vet op zich veroorzaakt geen genetische schade. De sterfte door pancreaskanker is in landen met een grote vetconsumptie wel relatief hoog. Daarnaast bevordert een hoog vetgehalte van het dieet van proefdieren de ontwikkeling van kunstmatig, chemisch opgewekte tumoren. Inzicht in de manier waarop vet de tumorgroei beïnvloedt, kan dus aanknopingspunten geven voor preventie van pancreaskanker door gezonde voeding.
Niet alleen de hoeveelheid vet maar ook het soort vet lijkt een rol te spelen bij de ontwikkeling van pancreaskanker. Verschillen in de herkomst van het geconsumeerde vet zijn gekoppeld aan variaties in het voorkomen van kanker bij de mens. De variaties lijken te worden veroorzaakt door verschillen in het meervoudig onverzadigde deel van het vet.
De plaats van de eerste dubbele binding in de koolstofketen van een meervoudig onverzadigd vetzuur bepaalt tot welk type hij behoort. Bij n-3-vetzuren is de derde binding dubbel. Ze zijn meestal uit vis afkomstig. Planten leveren met name n-6-vetzuren met een dubbele binding bij het zesde koolstofatoom. Linolzuur is het meest algemene plantaardige vetzuur. In het westen krijgen we twintigmaal zoveel meervoudig onverzadigde vetzuren van de n-6-groep binnen dan van het n-3-type. Bij het westerse dieet maken n-3-vetzuren maar een half procent van het vet uit.

Vet en vetzuren

Vetten zijn doorgaans opgebouwd uit glycerol en vetzuren. De vetzuren in onze voeding hebben meestal een koolstofketen van veertien tot tweeëntwintig atomen. Voor de vorming van een keten volstaat steeds een enkele binding tussen twee opeenvolgende koolstofatomen. Per koolstofatoom is er dan plaats voor twee waterstofatomen. De zo gevormde vetzuren zijn zogenaamd verzadigd. Onverzadigde vetzuren herbergen niet het maximale aantal waterstofatomen. De oorzaak ligt hem in de ‘dubbele bindingen’ tussen koolstofatomen. Vetzuren met één dubbele binding dragen de naam van enkelvoudig onverzadigde vetzuren, terwijl vetzuren met twee of meer dubbele bindingen meervoudig onverzadigde vetzuren heten.

De schematische structuur van meervoudige onverzadigde vetzuren.

De meervoudig onverzadigde vetzuren vallen uiteen in verschillende typen, afhankelijk van de plaats van de eerste dubbele binding in de koolstofketen. Als de eerste dubbele binding gerekend vanaf het CH3-uiteinde tussen het derde en vierde koolstofatoom aanwezig is, hoort het molecuul tot de n-3-vetzuren. Van n-6-vetzuren is sprake als deze binding pas na zes koolstofatomen volgt.
N-6-meervoudig onverzadigde vetzuren worden veel aangetroffen in plantaardige vetten. Maïs- of zonnebloemolie bestaat voor ruim de helft uit n-6-vetzuren, voornamelijk in de vorm van linolzuur (achttien koolstofatomen met twee dubbele bindingen). N-3-meervoudig onverzadigde vetzuren zijn talrijk in vis. De belangrijkste n-3-vetzuren uit visolie zijn eicosapentaëenzuur (20 koolstofatomen met vijf dubbele bindingen) en docosahexaëenzuur (22 koolstofatomen met zes dubbele bindingen).

Hamster

Om de ontwikkeling van pancreaskanker te bestuderen, gebruikt TNO Voeding twee soorten proefdieren. Wachten tot zij vanzelf kanker krijgen is ondoenlijk. Daarom krijgen ratten in het onderzoek op jonge leeftijd één of twee keer de kankerverwekkende stof azaserine toegediend.
Azaserine veroorzaakt specifieke mutaties in het DNA van de cellen van de exocriene pancreas van de rat. Enkele maanden na behandeling met azaserine gaat een aantal van de beschadigde cellen sneller delen dan de omringende cellen. Ze zijn onder de microscoop te onderscheiden van de rest. Deze zogenaamde foci staan te boek als voorstadia van tumoren.
Bij de hamster wekt een bepaald nitrosamine (N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine, BOP) pancreastumoren op. Een injectie met dit nitrosamine resulteert in afwijkende cellen in de afvoergangen van pancreas naar darm. Deze cellen kunnen uiteindelijk tot tumoren uitgroeien. De pancreastumoren bij de mens hebben meestal een buisvormige structuur en lijken ook van cellen van de afvoergangen te komen.

Remmen

Effecten van voedingsstoffen zijn niet makkelijk te onderzoeken. Vaak gooit een andere stof roet in het eten en blijven vragen onbeantwoord. Toch proberen onderzoekers van TNO het een en ander te weten te komen. Zij onderzochten onder meer of de totale hoeveelheid voedingsvet invloed heeft op de vorming van pancreaskanker en keken vervolgens naar het effect van veel en weinig linolzuur danwel ‘visvetzuren’.
Geef de ratten naast azaserine vet eten en de gevolgen blijven niet uit. Er treden meer en grotere tumoren op in de pancreas dan bij weinig vet. Kennelijk beïnvloedt alleen al de hoeveelheid voedingsvet de pancreas.
Hoe het vetaandeel in de voeding een rol speelt is nog niet opgehelderd. Zeker is wel dat de samenstelling van het vet in het dieet er wat toe doet. De heersende opvatting was dat het plantaardige linolzuur tumorgroei bevordert. De visvetzuren zouden dat juist remmen.
Plantaardig meervoudig onverzadigd vet (50-60% linolzuur) bevordert de tumorgroei bij ratten en hamsters sterker dan de dierlijke variant (circa 10% linolzuur). Deze waarneming leidde tot de hypothese dat linolzuur verantwoordelijk is voor de tumorpromotie.

Prostaglandinen

N-3-vetzuren uit visolie remmen de ontwikkeling van borstkanker en dikke-darmkanker bij proefdieren. Een mogelijke verklaring daarvoor vormt het feit dat visvetzuren de omzetting van linolzuur bemoeilijken. Na verlenging van linolzuur tot arachidonzuur is namelijk omzetting in prostaglandinen mogelijk. Prostaglandinen zijn wellicht betrokken bij de negatieve rol van linolzuur. Deze hormoonachtige stoffen kunnen de tumorgroei beïnvloeden door het immuunsysteem te remmen of de celdeling te stimuleren.
Bij de rat noch bij de hamster blijkt het percentage linolzuur in de voeding invloed te hebben op de hoeveelheid prostaglandinen in het pancreasweefsel. Een visoliedieet resulteert echter in een verlaging van de gehalten van prostaglandinen in de normale pancreas van ratten en hamsters. Het lijkt er dus op dat visvetzuren de omzetting in prostaglandinen remmen.
In pancreastumoren van ratten en hamsters zijn de prostaglandineconcentraties wel verhoogd ten opzichte van normaal pancreasweefsel. Deze bevindingen suggereren dat prostaglandinen betrokken zijn bij de groei van pancreastumoren bij ratten en hamsters maar waarschijnlijk niet bij de ontwikkeling van voorstadia van deze tumoren.
De omzetting van linolzuur in het verwante vetzuur arachidonzuur vindt veel efficiënter plaats in de lever van de rat dan in die van de mens. Ook de verwerking van arachidonzuur tot biologisch actieve prostaglandinen verschilt. In dit opzicht lijkt de hamster veel meer op de mens.

Linolzuurgehalte

De verhouding van n-3- en n-6-vetzuren in een vetrijk dieet kwam naar voren als zeer belangrijk. Als azaserine-behandelde ratten en nitrosamine-behandelde hamsters 25 procent vet eten, is de stimulatie van tumorgroei het sterkst bij lage gehalten – twee tot vier procent – linolzuur. Meer linolzuur werkt in dit geval eerder remmend dan stimulerend bij ratten, maar ook bij hamsters. Dit resultaat staat recht tegenover de oorspronkelijke hypothese.
Bij een gelijkblijvend hoog totaal vetgehalte en laag linolzuurgehalte deed het percentage visolie er wel toe. De ratten bezaten na twaalf maanden meer voorstadia van gezwellen naar mate ze meer visolie aten. Het aantal uitgegroeide tumoren veranderde niet. Visolie heeft opvallend genoeg geen effect op de ontwikkeling van pancreastumoren bij hamsters.
De voorstadia van pancreastumoren bij azaserine-behandelde ratten groeien gemiddeld groter uit onder invloed van visolie. In deze grotere voorstadia delen de cellen echter minder snel. Dat de beginnende tumor toch sneller in omvang toeneemt, is waarschijnlijk te danken aan een lagere sterfte van de cellen. Onder invloed van bijvoorbeeld de voeding kan in veel normale en tumorcellen een genetisch programma de cel laten afsterven na verloop van tijd. Visolie zorgt ervoor dat maar weinig cellen ‘zelfmoord’ plegen. Zo kunnen de beginnende tumoren van de ratten toch vrijelijk groeien.

Vertalen

Het verschil tussen de experimentele en de epidemiologische onderzoeksresultaten van visolie en pancreaskanker blijft. Een verklaring is niet gemakkelijk te vinden. De voeding bevat naast vet veel andere stoffen die betrokken kunnen zijn bij de ontwikkeling van kanker. Bepaalde vitaminen en spoorelementen zijn in staat genetische schade te voorkomen en zo het ontstaan van tumoren te remmen. Het is best mogelijk dat de ene voedingsfactor het effect van de andere verstoort of vertroebelt.
De uitkomsten van epidemiologische onderzoeken zijn ook lang niet altijd eenduidig. In de eerder genoemde studies met Japanners en Eskimo’s werd een remmend effect toegedicht aan de consumptie van vis, terwijl in een recent Nederlands onderzoek het eten van veel vis juist was gerelateerd aan een verhoogde kans op pancreaskanker. De resultaten bij proefdieren zijn niet zonder meer te vertalen naar de mens. Zij vormen wel een signaal voor de noodzaak naar verder onderzoek in deze richting.
Tenslotte is een relativering van het mogelijke tumorbevorderende effect van visvetzuren in de pancreas op haar plaats. De grote rol die deze vetzuren spelen bij het voorkomen van hart- en vaatziekten compenseert ruim voor dit eventuele negatieve effect. Het advies van de Gezondheidsraad van de Nederlandse overheid luidt: minder vet eten en meer bewegen. Dit advies voldoet nog steeds. Het is wel noodzakelijk te blijven zoeken naar componenten in de voeding die het ontstaan en de ontwikkeling van kanker kunnen remmen of, beter nog, kunnen voorkomen.

Is vis eten gezond?

In het decembernummer van 1997 publiceerde Natuur & Techniek een uitvoerig betoog over de vele positieve kanten van visconsumptie. Is vis uit een vervuilde zee wel zo gezond, vroegen lezers ons vervolgens. Hieronder volgt een kort overzicht van beide zijden van de medaille.

Vet

De samenstelling van het vet van vissen is van groot belang. Het is een rijke bron van de onverzadigde n-3-vetzuren. Deze vetzuren zijn onder andere nodig voor de ontwikkeling van een foetus tot een gezonde baby. Onderzoekers signaleerden aanwijzingen voor veel meer positieve effecten, zoals het voorkómen of het verminderen van hart- en vaatziekten, diabetes, multiple sclerose en reuma. Bij borst- en dikke-darmkanker blijken visvetzuren remmend te werken, terwijl ze bij ratten juist pancreaskanker bevorderen. Onderzoek bij zieke en gezonde mensen moet nog uitwijzen of de aanwijzingen allemaal zo hard zijn.

Vitaminen

De vitaminen A, D, E en het tot het B-complex behorende nicotinezuuramide komen voor in vis. De vislever, vroeger massaal verwerkt tot levertraan, is rijk aan de vetoplosbare vitaminen A en D. Vitamine E werkt, evenals het ook aanwezige spoorelement seleen, als een beschermende anti-oxidant.

Eiwitten

De eiwitten in vis zijn voor de mens makkelijk verteerbaar en ze bevatten alle onmisbare aminozuren. Sommige mensen ontwikkelen echter een allergie voor bepaalde viseiwitten. Zij moeten de vis laten staan.
Niet-viseters hoeven niets tekort te komen. N-3-vetzuren komen naast in zeedieren ook in planten voor: als a-linoleenzuur in onder andere walnoten en raapzaad(olie). Of planten de behoefte helemaal kunnen dekken is toch niet zeker. Het lichaam moet a-linoleenzuur nog omzetten.

Vervuiling

Watervervuiling heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van vis als voedsel. Zware metalen, radioactief afval en PCB’s illustreren maar een deel van de dumplust van de mens. We consumeren hier met name zeevissen, die gelukkig relatief weinig vervuilende stoffen bevatten. PCB’s leveren alleen bij zeer extreme visconsumptie problemen op. Van de zware metalen komt kwik – in de vorm van methylkwik – het dichtst bij de volgens de warenwet maximaal toelaatbare dosis. Een gemiddeld Nederlands of Vlaams viseetpatroon veroorzaakt echter geen overdosis kwik.

Ziekteverwekkers

Bepaalde organismen die de (levende) vis besmetten, bijvoorbeeld de haringworm, kunnen ook de mens ziek maken. De haringworm overleeft een diepvriesbehandeling – direct op zee – niet. Natuurlijke gifstoffen uit plantaardig plankton kunnen in vis terechtkomen. Wekelijkse controle van visproducten ondervangt dit gevaar.

Adviezen

Adviezen over visconsumptie benadrukken dat positieve effecten overheersen. Sectordirecteur Volksgezondheid prof dr ir Daan Kromhout van het Nederlandse Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu adviseert een keer per week een portie vis om hart- en vaatziekten te helpen voorkomen. Mensen die al een hart-infarct hebben gehad zouden twee keer per week vis op het menu moeten zetten. Andere onderzoekers wijzen erop dat je met honderd gram vis per dag veel van de goede spoorelementen en niet te veel schadelijke metalen binnenkrijgt. Bij adequate productcontrole door de overheid kunt u met een gerust hart regelmatig uw tanden zetten in een visje.
Auteur intermezzo: Froukje Rienks