Licht als kankerbestrijder

Met een biochemische stof kunnen kankercellen overgevoelig worden gemaakt voor licht – toediening van licht in de juiste golflengte is dan voldoende om de kankercellen te vernietigen. De afdeling Heelkunde van het LUMC onderzoekt of deze fotodynamische therapie effectief is bij de behandeling van uitzaaiingen van kanker in de lever. Bij de eerste experimentele behandelingen gaat het vooral om de vraag of de behandeling veilig is voor de patiënten.

door

“We hebben in de afgelopen jaren veel expertise opgebouwd op het gebied van tumoren in de lever. Het gaat daarbij vooral om uitzaaiingen vanuit de dikke darm. Hoewel we maar een klein gedeelte van die patiënten volledig kunnen genezen, blijkt dat we het beloop van de ziekte wel kunnen vertragen. We hebben zo een aantal ‘chronische’ patiënten in behandeling bij wie de ziekte nu vele maanden tot jaren bestaat”, vertelt prof. dr. O.T. Terpstra, hoofd van de afdeling Heelkunde van het LUMC.

Tegen deze achtergrond zijn de Leidse chirurgen al jaren op zoek naar mogelijkheden om uitzaaiingen van kanker in de lever aan te pakken. Zo worden geneesmiddelen tegen kanker in zeer hoge dosering toegediend via een pompsysteem dat ervoor zorgt dat ze alleen in de lever terechtkomen. Deze benadering is inmiddels veilig en effectief gebleken. De groei van uitzaaiingen kan worden vertraagd en de patiënten leven langer dan zonder behandeling. Volledige genezing is echter zeldzaam. Ook andere benaderingen, zoals lokale behandeling met hitte en bevriezing, hebben tot dusver nog niet het gewenste resultaat opgeleverd (zie ook intermezzo ‘Dikkedarmkanker in de lever’).

Cellen lichtgevoelig maken

Het principe van de behandeling met licht, de fotodynamische therapie, is al in het begin van de 20ste eeuw ontdekt. Licht zelf kan bepaalde huidziekten genezen, maar om kankercellen aan te pakken moeten de cellen eerst lichtgevoelig gemaakt worden. Er zijn verscheidene stoffen (photosensitizers) waarmee men deze gevoeligheid kan opwekken. Bij sommige stofwisselingsziekten ontstaat er een ophoping van aan de rode bloedkleurstof verwante stoffen, de porfyrines, die leiden tot een overgevoeligheid voor licht. In 1913 injecteerde een dappere onderzoeker zichzelf met hematoporfyrine en kwam tot de pijnlijke conclusie dat hij met gewoon licht ernstige verbrandingen aan zijn onderarm kon veroorzaken. Hij bleef nog wekenlang overgevoelig voor licht. Uit deze eerste studies kwam ook al naar voren dat het gevonden fotodynamische effect afhankelijk was van de aanwezigheid van zuurstof.

Na deze eerste ontdekkingen duurde het tot de jaren zestig voordat er serieus onderzoek op gang kwam naar de diagnostiek en behandeling van kanker met fotodynamische therapie. Dit leidde in de jaren zeventig en tachtig tot experimentele behandelingen van tumoren in het oog en op andere plaatsen die gemakkelijk met licht te behandelen zijn, zoals de blaas en longen. Een chemische variant van het lichaamseigen hematoporfyrine is inmiddels in veel landen geregistreerd als photosensitizer voor de behandeling van kanker.

Nu, een kleine eeuw na de eerste ontdekkingen, is fotodynamische therapie rijp voor bredere toepassingen. Onderzoeker J. Rovers, die het voorbereidende laboratoriumwerk voor het leveronderzoek verrichte: “Je ziet in de afgelopen decennia een sterke stijging in het aantal publicaties, waarbij het accent steeds meer op klinische toepassingen komt te liggen”. Hij begon met fundamenteel onderzoek bij de afdeling Heelkunde van het LUMC, en zocht contact met onderzoekers in het Royal London ziekenhuis in de Britse hoofdstad, die ook veel ervaring hebben met de behandeling van darmkanker en leveruitzaaiingen. “Wij doen ons onderzoek in nauwe samenwerking met andere ziekenhuizen; naast het Royal London werken we samen met het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis in Amsterdam en het universitaire ziekenhuis van Frankfurt”, aldus Rovers.

Nieuwe ontwikkelingen

De toepassing van fotodynamische therapie bij gezwellen in de lever wordt mogelijk door een aantal nieuwe ontwikkelingen. Om te beginnen zijn er nieuwe stoffen gemaakt die beter geschikt zijn als photosensitizer (stof die lichtgevoeligheid veroorzaakt). Rovers: “Porfyrines hebben een aantal nadelen. Je krijgt bij de aanmaak altijd een mengsel van verschillende stoffen, zodat de zuiverheid en kwaliteit van het middel niet altijd gegarandeerd zijn. Bovendien blijven zij ook in gezond weefsel lang achter, waardoor je vrij veel schade aan gezonde omringende weefsels krijgt. Een ander nadeel is het licht waarmee zij geactiveerd worden. Het is zichtbaar licht, dat niet erg diep in weefsel doordringt. Je komt niet veel dieper dan een paar millimeter”.

Bij de experimenten die nu van start zijn gegaan, werkt men met een nieuwe photosensitizer die chemisch verwant is aan porfyrine. Deze stof, een bacteriochlorine, heeft een aantal gunstige eigenschappen. Het kan in zuivere vorm worden gesynthetiseerd, hoopt zich selectief op in de tumor, en is te activeren met langgolvig (infrarood) licht dat dieper in de tumor kan doordringen. Rovers verwacht dat er tot ongeveer een centimeter diepte effect zal optreden. De stof wordt hoogstwaarschijnlijk goed verdragen door mensen, al is dat één van de zaken die in het huidige onderzoek nader aangetoond moeten worden. Een nadeel is wel dat de patiënt een tijdlang overgevoelig is voor gewoon daglicht. De eerste dagen na toediening moet zelfs het lamplicht op de gang vermeden worden en blijft de patiënt bij een klein lampje op de kamer. Langzamerhand kan de lichtbelasting worden opgevoerd. Na drie weken is de overgevoeligheid verdwenen en kan de patiënt gewoon weer buiten in de zon lopen.

Selectief effect op kankercellen

Mevrouw F. van Duynhoven is verantwoordelijk voor het klinische onderzoek dat onlangs van start is gegaan. “Het gaat om zogeheten fase 1 onderzoek, waarin de nadruk ligt op het onderzoeken van de veiligheid van een behandeling. Wij hopen natuurlijk ook dat er al effect te zien is, maar dat is niet het doel van deze studie. Wij hopen dat we in de komende maanden ten minste 24 en liefst 30 patiënten kunnen behandelen. Er worden hoge eisen gesteld aan de administratie bij zo’n experimentele studie. Alle gegevens moeten goed worden vastgelegd. Als er iets niet goed zou gaan, wil je natuurlijk precies weten waar het aan ligt. Maar we verwachten verder geen grote problemen. Zolang de patiënten maar uit het licht blijven moet alles goed gaan. Dat blijkt ook bij de eerste twee patiënten die nu behandeld zijn. Zij ervaren de injectie als onaangenaam, maar daarna voelen zij zich gewoon goed. Zo goed zelfs dat zij het moeilijk vinden om binnen te blijven”.

Zodra een patiënt in aanmerking komt voor de behandeling, moet hij of zij eerst goed voorgelicht worden en toestemming geven. De patiënt wordt vervolgens opgenomen en krijgt de photosensitizer toegediend. Daarna wordt er vijf dagen gewacht. “De photosensitizer verdwijnt dan grotendeels uit het gezonde leverweefsel, en blijft hangen in de tumor. Daardoor krijg je een selectief effect op de kankercellen”, aldus Rovers.

Als sneeuw voor de zon

De behandeling vindt plaats door de interventieradiologen dr. Pijl en dr. Van Oostayen, die op geleide van echografie een dikke naald door de buikwand in de lever inbrengen. Via die naald wordt een glasfiberdraad bij de tumor gebracht, waarmee een bundel licht op de tumor gericht kan worden. De belichting leidt tot een snelle vernietiging van de kankercellen, die vervolgens worden opgeruimd door het afweersysteem. Na enkele dagen kan al effect worden gemeten. Als de menselijke patiënten net zo goed reageren als de proefdieren uit Rovers’ onderzoek, kunnen complete tumoren als sneeuw voor de zon verdwijnen. Van Duynhoven: “Het mooie van deze aanpak is dat de gezonde weefsels weinig schade oplopen. Als het effect onvoldoende is, of als er nieuwe uitzaaiingen ontstaan, kun je de behandeling in principe herhalen”.

Als uit dit eerste onderzoek blijkt dat de fotodynamische therapie veilig is, kan in vervolgstudies worden gekeken naar de effectiviteit. De uiteindelijke vuurproef is de vergelijking met chirurgische verwijdering van de tumor. Als fotodynamische therapie effectief is, kan het een alternatief voor chirurgisch ingrijpen worden. Het is dus denkbaar dat de Leidse chirurgen uiteindelijk nauwelijks nog met het mes uitzaaiingen van de lever behoeven te verwijderen. Terpstra: “Dat zou alleen maar prachtig zijn. Nu kunnen we slechts een deel van de patiënten werkelijk genezen. Als we dat percentage met fotodynamische therapie kunnen verhogen, laat ik de behandeling graag over aan onze collega’s van Radiologie”.

Dikkedarmkanker in de lever

Kanker van dikke darm en endeldarm komt veel voor. Elk jaar worden in Nederland 8200 nieuwe gevallen ontdekt, en dit aantal stijgt naarmate de bevolking ouder wordt. In ongeveer de helft van de gevallen ontstaan uitzaaiingen van de kwaadaardige tumor in de lever. Het bloed uit de darm belandt immers grotendeels in dit vitale orgaan, zodat kwaadaardige cellen uit de tumor het eerst in de lever belanden en daar uitgroeien tot nieuwe gezwellen. De patiënt overlijdt dan door uitval van de lever of door verdere uitzaaiingen naar andere organen (o.a. de longen).

Als de chirurg erin slaagt de uitzaaiing in zijn geheel te verwijderen, heeft de patiënt goede overlevingskansen. Helaas is dit slechts bij een minderheid van de patiënten mogelijk. Vaak is er sprake van meerdere uitzaaiingen op verschillende plekken in de lever, zodat het niet mogelijk is de kanker te verwijderen zonder te veel gezond leverweefsel te beschadigen. Ook als de tumor te dicht bij bloedvaten of andere kwetsbare structuren ligt, is verwijdering onmogelijk.

De goede resultaten na volledige chirurgische verwijdering hebben onderzoekers wereldwijd geïnspireerd alternatieve behandelingen te zoeken die ook de moeilijk te opereren tumoren kunnen verwijderen. Behandeling met een warmtebron (laser, microgolven) of bevriezing heeft hier en daar wel successen opgeleverd, maar ook hierbij blijkt een deel van de tumoren niet te behandelen te zijn. Dat geldt bijvoorbeeld voor tumoren die dicht bij bloedvaten gelegen zijn. Warmte en koude worden dan door het bloed afgevoerd voordat zij hun werk kunnen doen. De fotodynamische therapie, die op een geheel ander principe is gebaseerd, zou bij deze tumoren wel een kans op genezing bieden. Het is te hopen dat de Leidse onderzoekers en hun collega’s in binnen- en buitenland in staat zijn deze mogelijkheid tot werkelijkheid te maken.