Voorbarig? Mwah, als klinisch-wetenschappelijk onderzoeker moet je een beetje durven anticiperen. Nucleair geneeskundige Jan Booij: ‘Het kan nog vijf jaar duren, het kan nog tien jaar duren, maar er kómen medicijnen om het ziekteproces bij Parkinson te stoppen. Daar spelen we met dit onderzoek vast op in. Zulke medicijnen worden veel interessanter als je ze in de allervroegste fase kunt geven, nog voordat er schade van betekenis is aangericht.’
Eén van de nevenverschijnselen van de vergrijzing is dat steeds meer mensen getroffen worden door aandoeningen die het zenuwstelsel aantasten. Met de ziekte van Alzheimer behoort de ziekte van Parkinson tot de meest voorkomende van die aandoeningen, en net als bij Alzheimer speelt erfelijkheid in de regel nauwelijks een rol. Door nog onbekende oorzaak sterven bij Parkinson de dopamine-producerende zenuwcellen in bepaalde hersenkernen versneld af. Omdat de boodschapperstof dopamine onontbeerlijk is voor de bewegingsregulatie, kunnen de gevolgen op den duur verwoestend zijn. In het uiterste geval ontstaat het door wijlen prins Claus overbekend geworden ziektebeeld: bevende ledematen, spierstijfheid, traagheid en een verstard, maskerachtig gezicht.
Te voorkomen is de ziekte niet, en ook behandelingen om de celdegeneratie te vertragen of te stoppen halen tot nu toe weinig uit. De gangbare Parkinsontherapieën beperken zich dus tot het onderdrukken van de symptomen. Maar áls er straks een remmend geneesmiddel beschikbaar komt, zou het ook meteen in een gespreid bedje moeten vallen. Ziedaar de gedachte achter een Parkinsonproject waarvan VUMC-neuroloog Henk Berendse coördinator is. ‘Op dit moment wordt de aandoening vaak pas herkend als een patiënt al maanden of soms zelfs jaren rondloopt met vage klachten, zoals een pijnlijke schouder of een licht bevende hand’, legt onderzoekster Mirthe Ponsen van het team-Berendse uit. ‘Nogal laat dus, zeker als je bedenkt dat het celverlies in de hersenen veel eerder begint dan die klachten. Daarom zoeken we naar manieren om patiënten zo vroeg mogelijk te identificeren, liefst nog voor de eerste symptomen. Juist voor die groep kan zo’n remmend medicijn een voltreffer zijn.’
Problemen met de reuk behoren tot de meest gangbare symptomen van Parkinson. Acht van de tien patiënten hebben een slechtere neus. Ze nemen de geuren minder scherp waar, verwarren geuren die op elkaar lijken, zoals die van verschillende citrusvruchten.
Bron: Southern Illinois University, Carbondale: College of Science
www.science.siu.edu/plant-biology/PLB117/Nickrent.Lecs
Sinaasappel en grapefruit
Nu wil het toeval dat het voornaamste kenmerk van de ziekte, de sluipende dopaminevermindering in de hersenen, al vanaf het allereerste begin zichtbaar is op een SPECT-scan. SPECT staat voor Single Photon Emission Computed Tomography, een techniek waarbij hersendelen met behulp van radioactiviteit in beeld gebracht worden. ‘Maar het probleem is: je kunt moeilijk de hele bevolking boven de vijftig periodiek onder de SPECT-camera leggen’, zegt Ponsen. ‘Dat stuit op een berg financiële en ethische bezwaren. Je zou je moeten beperken tot mensen met een duidelijk verhoogd risico, maar hoe pik je die eruit? Wat ons voor ogen staat is een combinatie van twee of drie relatief eenvoudige testjes, die bij de geringste verdenking op Parkinson kunnen worden afgenomen. Positief scoren betekent dan automatisch een verwijsbriefje voor een scan.’
Samen met AMC’er Jan Booij probeerden Ponsen en haar VU-collega’s uit te vissen of een reukproef een geschikte kandidaat voor zo’n testbatterijtje zou zijn. Waarom een reukproef? ‘Problemen met de reuk behoren tot de meest gangbare symptomen van Parkinson. Acht van de tien patiënten hebben een slechtere neus. Ze nemen de geuren minder scherp waar, verwarren geuren die op elkaar lijken. Je zet ze sinaasappelgeur voor en ze ruiken grapefruit, bijvoorbeeld.’
Een reukproef zou toekomst kunnen hebben als niet alleen ‘echte’ Parkinsonpatiënten slechter ruiken, maar ook mensen die nog geen symptomen hebben. Ofwel: als een verminderde reuk een reële kans met zich meebrengt op een dopaminegebrek dat uiteindelijk in Parkinson uitmondt. Om een idee van die kans te krijgen, wendden de onderzoekers zich tot een groep van 360 eerstegraadsverwanten van Parkinsonpatiënten: broers, zusters, kinderen en ouders. Stuk voor stuk vijftigplussers, die voor zover bekend zelf niet aan enige ziekte leden. Even terzijde: waarom viel de keuze op familieleden bij een aandoening die meestal niet erfelijk is? ‘Om meer kans te maken op het niet-erfelijke type’, legt Ponsen uit. ‘Dat klinkt gek, maar we hebben mensen uitgezocht met maar één enkele Parkinsonpatiënt in de familie, zodat de kans op een erfelijke variant gering is. Tegelijk is juist bij deze groep de kans op Parkinson iets groter dan gemiddeld, omdat familieleden in de eerste lijn altijd een wat verhoogd risico hebben.’
Uit die omvangrijke populatie plukten de onderzoekers de slechtst ruikende en de best ruikende verwanten. Beide subgroepen, respectievelijk veertig en achtendertig personen groot, gingen op de afdeling Nucleaire geneeskunde van het AMC onder de SPECT-camera. ‘Bij zo’n SPECT-scan injecteer je iemand eerst met een radioactief stofje dat de dopaminecellen opzoekt. Een dag later neem je een kijkje in het brein’, vertelt Booij. ‘De degenererende cellen bij Parkinson zitten voornamelijk in de stam, aan de onderkant dus. Maar hun uitlopers reiken tot in de centrale gebieden van de grote hersenen, vooral in het striatum. Dat is dus het gebied waar je de camera op richt. Verder is het een fluitje van een cent, een met Parkinson geassocieerd dopaminetekort vertoont altijd hetzelfde patroon.’
Net op tijd
De uitkomst bevestigde de vermoedens van het onderzoeksteam: ook als dopamine-producent bleken de slecht ruikenden laag te scoren. Maar maakten ze daarmee eveneens meer kans op Parkinson? Opnieuw was het antwoord positief. Dat werd duidelijk in de loop van de daaropvolgende twee jaar, toen diverse deelnemers uit deze groep melding begonnen te maken van motorische problemen. Booij: ‘Lichamelijk onderzoek wees uit dat tien procent van de slecht ruikenden de aandoening had ontwikkeld. Zonder uitzondering ging het om patiënten bij wie we eerder een stagnerende dopamineproductie vonden. De resterende negentig procent had weliswaar geen Parkinsonsymptomen, maar wel een opvallend sterke achteruitgang in de dopamineproductie. Terwijl de goed ruikende subgroep geen verschijnselen vertoonde, net zo min als de rest van de onderzoekspopulatie.’
Voorzichtige slotsom uit de neurologische VUMC/ AMC-exercitie: een sterk verminderde reuk die niet bevredigend te verklaren is, betekent inderdaad een verhoogd risico op Parkinson. ‘Strikt genomen geldt dat alleen voor vijftigplussers die eerstegraads familielid van een Parkinsonpatiënt zijn’, tekent Ponsen aan. ‘Maar ons gaat het vooral om het principe: dat het mógelijk is groepen met een verhoogd risico op te sporen. We hoeven straks niet de hele populatie te scannen.’
Toegegeven, de onderzochte aantallen zijn nog te klein voor vergaande conclusies. En een a priori-kans van tien procent bij zeer slecht ruikenden is niet zo vreselijk indrukwekkend. Maar dan praten we wel over de ondergrens. Ponsen: ‘We vermoeden dat een deel van de overige slecht ruikenden op den duur ook Parkinson zal ontwikkelen; het werkelijke risico kan nog behoorlijk wat hoger uitpakken.’ Via de inmiddels gestarte vervolgstudie hopen de onderzoekers tot een nauwkeuriger schatting te komen. ‘Als een positieve test wijst op een kansvermeerdering van bijvoorbeeld vijfentwintig procent, heb je echt wat in handen om je doelgroep af te bakenen’, vindt Booij. ‘Zeker als er straks ook nog een of twee aanvullende neurologische testjes beschikbaar komen. Maar dan zijn we gauw vijf, zes jaar verder.’ Net op tijd voor de eerste echte Parkinsonremmer, met een beetje mazzel. Wie repte daar van voorbarig onderzoek?
