Secretase-remmers ongeschikt als Alzheimermedicijn

g-Secretase-remmers kunnen Alzheimer-plaques voorkomen. Toch zullen ze nooit op de markt komen: ze belemmeren ook differentiatie van darmepitheelcellen.

door

Tot deze conclusie komen Utrechtse, Zwitserse, Franse en Engelse ontwikkelingsbiologen in Nature van 16 juni. Onderzoeksleider prof.dr. Hans Clevers vertelt: ‘Alle grote farmaceuten proberen g-secretase-remmers als medicijn tegen Alzheimer op de markt te brengen. Ondermeer Merck, Pfizer en Novartis hebben er vele tientallen miljoenen euro in geïnvesteerd. Maar in dierproeven en in fase I klinische trials lopen ze bijna allemaal tegen hetzelfde probleem op: darmschade. Wij hebben aangetoond dat die bijwerking inherent is aan het gebruik van g-secretase-remmers. Dit middel zal nooit als medicijn goedgekeurd worden.’

Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer knipt het enzym g-secretase het transmembraaneiwit Amyloid Precursor Protein (APP) in hersencellen. Het extracellulaire deel scheidt zich af en vormt schadelijke plaques in de hersenen.

Daarnaast beïnvloedt g-secretase de epitheelcellen in de dunne darm, zo beschrijven ontwikkelingsbiologen deze week. Het enzym is onderdeel van de Notch-signaalroute. Activatie van Notch leidt tot een cascade van signaalstoffen in de cel, met de uiteindelijke boodschap dat de cel moet differentiëren.

Notch is een bekende signaalroute in de embryonale ontwikkeling, het bepaalt de keuze tussen differentiëren en delen. Nu is duidelijk geworden dat de Notch-route eveneens voorkomt in zelfvernieuwende volwassen weefsels. Die conclusie volgt ook uit een artikel van Amerikaanse en Franse onderzoekers in hetzelfde nummer van Nature.

Darmtumoren

Darmepitheel bestaat uit twee compartimenten: de crypte met delende progenitorcellen en de villus met gedifferentieerde cellen. Bij darmpoliepen bestaat het weefsel uit honderd procent zich delende cellen.

Clevers ziet in de g-secretase-remmers een tweede leven als medicijn tegen darmtumoren. Ze blokkeren de Notch-signaalroute waardoor de epitheelcellen niet meer kunnen delen.

Clevers’ groep heeft het middel bij muizen getest. ‘De dosis luistert nauw. Het beste resultaat verkregen we met een stootkuur: iedere paar dagen een forse dosis. De tumor werd steeds kleiner, terwijl het gezonde weefsel zich kon herstellen.’